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細胞制劑車間設計要點與問題分析 張叔人 中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所
Good Manufacture Practice（GMP） 良好操作規(guī)范 GMP是世界衛(wèi)生組織（WHO），對所有制藥企業(yè)質量管理體系的具體要求，1992年實施。 我 國 《 藥 品 生 產(chǎn) 質 量 管 理 規(guī) 范 》 （ Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP）根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》， 制定本規(guī)范。1999年8月1日起施行（導致1112家企業(yè)倒閉） 。 新版《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》 自2011年3月1日起施行（500家中小企業(yè)關停） 。新版GMP已經(jīng)與世界衛(wèi)生組織藥品GMP一致。
Good Manufacture Practice（GMP）良好操作規(guī)范 GMP三大要素是人員、硬件和軟件。 人員是關鍵，硬件是基礎，軟件是保證 。 優(yōu)秀的機構人員、與生產(chǎn)質量相適應的硬件、完 善可行的軟件構成了生產(chǎn)合格藥品的基本保證 1997年發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（簡稱GMP 設計規(guī)范）；2009年實施 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》 GB50457-2008； 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》2011年3月1日起施行。
干細胞臨床研究管理辦法（試行） 國家衛(wèi)生計生委會同食品藥品監(jiān)管總局聯(lián)合 國衛(wèi)科教發(fā)〔2015〕48號2015年07月20日發(fā)布
第十七條 …… 干細胞制劑的制備應當符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關要求，配備具有適當資質的人員、適用的設施設備……最大限度地降低制備過程中的污染、交叉污染，確保持續(xù)穩(wěn)定地制備符合預定用途和質量要求的干細胞制劑。
體細胞制劑特點 規(guī)模?。簜€體化制劑（或批量制劑） 多批樣品同期制備，增加交叉污染和混肴差錯幾率。 理、化因素對制劑影響大，終產(chǎn)品不能滅菌處理。 有些含有凍存和復蘇程序。 有些終制劑進入人體前不能完成所有檢測。 終制劑有效期短。 細胞制劑與其他生物制劑的不同點
自體血液骨髓來源的細胞與 異體組織來源的干細胞制劑的不同點
體細胞制劑室位置的選擇 應建立在自然環(huán)境良好的區(qū)域，應遠離空氣嚴 重污染、水質嚴重污染或病原微生物（含未知 或無檢測手段的病原微生物）豐富的場所，應遠離振動或噪聲干擾的區(qū)域； 獨立或相對獨立 應建立并實施防蟲、防鼠、防花粉等措施，防止無關動植物進入關鍵區(qū)域。 空氣凈化《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》 GB50457-2008
新版各級別空氣懸浮粒子的標準 2010年新版GMP 附錄1無菌藥品 GMP不同國家有不同標準，ISO國際統(tǒng)一標準
注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 98年版與2010年版GMP潔凈區(qū)各級別空氣懸浮粒子標準對照
注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4 小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。 《GMP附錄-細胞治療產(chǎn)品》征求意見稿食品藥品審核查驗中心
空氣凈化 細胞制劑制備質量管理自律規(guī)范（中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會） 干細胞制劑：第三十五條 應按照工藝規(guī)程設計相應操作區(qū)的潔凈度級別，非完全密封狀態(tài)下的細胞操作（如分離、培養(yǎng)、灌裝等）以及與細胞直接接觸的無法終端滅菌的試劑和器具的操作，應在 B 級背景下的 A 級環(huán)境中進行。 在隔離系統(tǒng)或密閉自動制備系統(tǒng)可采用C+A。
干細胞有些來源于暴露于外環(huán)境的組織（如臍帶、 胎盤等），應有獨立的預處理間，檢測合格后再進 入生產(chǎn)制備區(qū)。
潔凈室內的溫度和濕度應符合下列規(guī)定GB50457-2008 生產(chǎn)工藝對溫度和濕度無特殊要求時， 以穿著潔凈工作服不產(chǎn)生不舒服感為宜。 ? 100級、10000級區(qū)域：溫度為20～24℃， （A級 C級） 相對濕度為45～60%。 ? 100000級區(qū)域： 溫度為18～28℃ （D級） 相對濕度為50～65%。
噪音控制GB50457-2008 非單向流醫(yī)藥潔凈室的噪聲級不應大于60dB，單向流和混合流醫(yī)藥潔凈室的噪聲級不應大于65dB。 單向流：百級風幕下方為回風系統(tǒng)。
潔凈室內應保持一定的新鮮空氣量 室內每人新鮮空氣量不應小于40m3/h 。 實際使用中減少新風，以節(jié)約能耗，但前提是要保證人員舒適度，不能覺得悶。 也可選用總風量的15%左右作為新風量。 新風口過濾網(wǎng)要經(jīng)常更換，應易于更換。
潔凈室必須維持一定的正壓 不同空氣潔凈度的潔凈區(qū)之間以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差不應小于10Pa。 同級別制備間和潔凈走廊前者壓力高于后者。 要考慮外排式生物安全柜開啟后，增加的排氣量對壓差的影響。
工藝設計 體細胞生產(chǎn)的工藝流程不同于傳統(tǒng)藥物，規(guī)模小，多批同時進行，人為操作多，為了防止交叉錯誤，一個制備間同期只制備同一批樣品為好。 分別設置人員和物料的進出口通道。 制備區(qū)不設上下水。如一更室設洗手池，則排出的潔凈空氣不要回風，直接外排不參加再循環(huán)為好。 涉及病毒污染樣品，或應用病毒轉基因細胞制劑，應考慮人和物單向流。 其他考慮 ? 消毒設施（臭氧、UV燈、過氧化氫等）。 ? CO2管路，接口閥門。 ? 閉路監(jiān)視系統(tǒng)，壓差、細胞庫氮氣監(jiān)控。 ? 塵埃粒子監(jiān)控 ? 對講系統(tǒng) ? 物料、試劑、耗材等庫房（待檢、合格區(qū)）。 ? 雙路供電。 ? 消防：消防設備，消防通道。 ? 防鼠和蚊蟲 ? 污水處理
? 純水制備
依據(jù)細胞制劑特性和生產(chǎn)制備工藝考慮細胞制劑間設計框架 1、非病毒細菌污染個體化細胞制備間，可與同級別潔凈走廊直接相通。垃圾可在潔凈走廊設統(tǒng)一的污物傳遞窗。 2、病毒陽性細胞，以及病毒轉基因細胞制備間最好采 用人和物單向流，從潔凈走廊進入制備間不再返回。生物安全柜采用外排式。 3、外界暴露過的組織細胞樣品（臍帶、胎盤等）進行 批量制備生產(chǎn)，應設立預處理間。預處理間、 人流、物流為獨立機組。經(jīng)檢驗合格的樣品再傳入生產(chǎn)制 備區(qū)。 4、洗消間人流、物流可設為獨立區(qū)域機組。細胞制劑 不同于常規(guī)生物制藥，通常采用一次性耗材，無需天天高溫消毒物品，不用不開，可節(jié)省能源。
中國人大網(wǎng)公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》 第三十八條 開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件: （一）具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人； （二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設施和衛(wèi)生環(huán)境； （三）具有能對所生產(chǎn)藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備；
（四）具有保證藥品質量的規(guī)章制度，并符合國務院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范要求。
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