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| 購買進(jìn)口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物 effectnews.cn |
賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl H. June教授是CAR-T領(lǐng)域公認(rèn)的“大牛”。在最新一期的Nature中，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)重磅成果：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者已5年無癌（cancer free）。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法發(fā)揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個(gè)細(xì)胞！ 圖片來源：Nature（doi:10.1038/s41586-018-0178-z） 這篇題為“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”的論文報(bào)告稱，一名在2013年接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者因?yàn)橐粋€(gè)特殊的CAR-T細(xì)胞及其大量增殖產(chǎn)生的“后代”獲得了緩解，且在之后的5年里，患者一直保持著“無癌”的狀態(tài)。此外，目前CAR-T細(xì)胞依然存在于患者的免疫系統(tǒng)中。 Carl H. June教授 Carl H. June教授與賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的J. Joseph Melenhorst博士是該論文的共同通訊作者。 This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center 01 特殊病例：獲得緩解已5年 作為革命性癌癥免疫療法的關(guān)鍵代表，CAR-T療法已經(jīng)在血液學(xué)腫瘤中表現(xiàn)出了驚人的治療效果。簡單來說，這類療法是從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，為其裝上能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（CAR）后（也就是插入CAR基因，使T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體），再將這類“改裝后的CAR-T細(xì)胞”進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。 2017年，美國FDA已先后批準(zhǔn)CAR-T療法用于治療某些急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。不過，雖然80%接受CAR-T細(xì)胞療法（Kymriah）治療的晚期ALL患者能夠產(chǎn)生顯著的響應(yīng)，但在臨床試驗(yàn)中，只有26%的晚期CLL患者對(duì)這類療法有反應(yīng)。 通常，用CAR-T療法治療的CLL患者需要連續(xù)接受3次注射，CAR-T細(xì)胞的劑量不斷增加（從10%到30%再到60%），以控制細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS，一種與CAR-T療法有關(guān)的常見副作用，包括不同程度的流感樣癥狀、發(fā)燒、惡心、肌肉疼痛，嚴(yán)重時(shí)需要ICU級(jí)的護(hù)理）。 該研究中報(bào)告的這名患者，先接受了2次注射（10%和30%的劑量）；然而，這2次注射后，患者最初并沒有對(duì)CAR-T療法做出響應(yīng)；直到第50天，患者出現(xiàn)了CRS，這表明CAR-T細(xì)胞是活躍的，且可能具有抗腫瘤效應(yīng)。成像分析顯示，患者的腫瘤已經(jīng)變小了，因此，醫(yī)生們決定給患者進(jìn)行第3次注射（最后60%的劑量）。令人振奮的是，之后，患者獲得了緩解，并持續(xù)了5年。 02 驚人發(fā)現(xiàn)：最小劑量僅為1個(gè)細(xì)胞 Joseph A. Fraietta, PhD (left) and J. Joseph Melenhorst, PhD (right)（圖片來源：Penn Medicine） 最讓研究者驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞是來自單個(gè)起源細(xì)胞（single, original cell）。“從本質(zhì)上來說，這意味著，CAR-T療法發(fā)揮抗癌作用所需的最小劑量僅為1個(gè)細(xì)胞！”論文的第一作者Joseph A. Fraietta博士說。 據(jù)研究人員介紹，用于治療該患者的CAR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)用于識(shí)別白血病細(xì)胞上的一種被稱為CD19的蛋白。為了達(dá)到這一目的，科學(xué)家們利用轉(zhuǎn)基因病毒將識(shí)別CD19蛋白的CAR的遺傳密碼（基因）隨機(jī)插入到患者的DNA中。 而分析顯示，在這一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一個(gè)名為TET2的基因中。TET2通常負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血細(xì)胞的形成，控制這些細(xì)胞的生長。當(dāng)TET2基因被破壞后（即CAR基因插入其中后），相應(yīng)的那個(gè)CAR-T細(xì)胞就會(huì)大規(guī)模擴(kuò)增，最終“消滅”了這名患者的白血病。 那些花了好幾年時(shí)間研究這個(gè)案例的醫(yī)生們認(rèn)為，這是“一系列幸運(yùn)事件”（a series of fortunate events）帶來的驚喜。 “這是我們一直期待的結(jié)果。我們知道，無論如何我們都能從每個(gè)病人身上學(xué)到很多東西。我們也希望盡可能多的理解患者究竟經(jīng)歷了什么，以及為什么會(huì)有這樣的反應(yīng)。”Carl June教授總結(jié)道。 圖片來源：Nature Medicine （doi:10.1038/s41591-018-0010-1） 03 另一項(xiàng)成果：有效預(yù)測CAR-T療法 小編注意到，除這篇最新Nature外，不久前，Carl June教授、Melenhorst博士以及Fraietta博士等科學(xué)家還在Nature Medicine雜志上發(fā)表了另一篇關(guān)于CAR-T治療CLL的研究成果。 在題為“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中，他們找到了一些晚期CLL患者不對(duì)CAR-T細(xì)胞療法做出反應(yīng)的原因。 具體來說，研究發(fā)現(xiàn)，在接受CAR-T細(xì)胞療法之前擁有一個(gè)至關(guān)重要的、更健康的T細(xì)胞子集的CLL患者能夠?qū)χ委熡胁糠只蛲耆呐R床響應(yīng)，而缺乏這些T細(xì)胞的患者則不響應(yīng)CAR-T療法。 分析顯示，這些更加健康的“早期記憶”T細(xì)胞以CD8和CD27的表達(dá)以及CD45RO的缺乏為標(biāo)志。研究者們已經(jīng)在小部分患者中驗(yàn)證了這一特征，并以100%的準(zhǔn)確率預(yù)測了哪些患者會(huì)達(dá)到完全緩解。 Fraietta博士說：“先前已有研究指出，患者預(yù)先存在的T細(xì)胞質(zhì)量與較差的臨床響應(yīng)有關(guān)。我們的研究的特別之處是找到了關(guān)鍵的細(xì)胞子集和特征。有了這樣一個(gè)非常強(qiáng)健的生物標(biāo)志物，我們可以采集患者的血液樣本，測量這類T細(xì)胞群的出現(xiàn)率，從而決定是否給患者使用CAR-T療法。篩選最有可能對(duì)治療做出響應(yīng)的患者的能力具有巨大的臨床影響，因?yàn)?，這樣一來，不太可能響應(yīng)這類治療的患者就能盡早地尋求其他的選擇。”
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購買進(jìn)口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物
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